Beim klarzelligen Nierenzellkarzinom fehlen bislang verlässliche prädiktive Marker für eine Immuncheckpoint-Blockade. Eine multi-omische* Analyse an 825 Patientenproben zeigt jetzt: Die 14q-Deletion geht mit einer aberranten NF-κB-Aktivierung, verstärkter CD8+-T-Zell-Infiltration und einer einzigartigen EDN1-EDNRB-Achse zwischen Tumor- und dendritischen Zellen einher. Die Kombination aus 14q-Status und EDNRB-Expression ermöglicht eine deutlich bessere Vorhersage des progressionsfreien Überlebens unter Nivolumab als etablierte Marker.
Neuer Biomarker fürs ccRCC 14q-Deletion und EDNRB sagen Immuntherapie-Ansprechen beim Nierenzellkarzinom vorher
*Was bedeutet „multi-omisch“?
Der Begriff „multi-omisch“ (englisch: multi-omics) bezeichnet einen Forschungsansatz, bei dem mehrere biologische Datenebenen – die sogenannten „Omics“ – parallel analysiert und integriert ausgewertet werden. Ziel ist ein umfassendes Verständnis der molekularen Zusammenhänge in Zellen, Geweben oder Tumoren, das über die Betrachtung einer einzelnen Ebene hinausgeht.
Typische „Omics“-Ebenen sind:
Genomik: Analyse der DNA-Sequenz und struktureller Veränderungen (z. B. Mutationen, Chromosomendeletionen wie 14q−) – häufig mittels Whole-Exome- oder Whole-Genome-Sequencing.
Transkriptomik: Erfassung der Genexpression über RNA-Sequenzierung (Bulk-RNA-seq oder Einzelzell-RNA-seq).
Proteomik: Quantifizierung von Proteinen und deren Modifikationen, etwa über Reverse-Phase-Protein-Arrays (RPPA).
Epigenomik: Untersuchung von DNA-Methylierung und Chromatinstruktur.
Metabolomik: Analyse von Stoffwechselprodukten.
Räumliche Omics: Ortsaufgelöste Analysen, z. B. durch Multiplex-Immunfluoreszenz, die zeigen, wo bestimmte Zellen und Moleküle im Gewebe liegen.
Warum ist das relevant? Krebserkrankungen wie das klarzellige Nierenzellkarzinom entstehen durch ein komplexes Zusammenspiel von genetischen Veränderungen, veränderter Genexpression, Proteinaktivität und Zell-Zell-Interaktionen im Tumormikromilieu. Erst die Kombination verschiedener Datenebenen macht sichtbar, wie z. B. eine Chromosomendeletion (Genomebene) über eine gesteigerte NF-κB-Signalaktivität (Protein- und Transkriptomebene) zu einer veränderten Immunzellinfiltration (räumliche Ebene) führt – und welche Patientinnen und Patienten dadurch besser oder schlechter auf eine Immuntherapie ansprechen.
Beim klarzelligen Nierenzellkarzinom (ccRCC) gilt die heterozygote Deletion des langen Arms von Chromosom 14 (14q-Deletion, 14q−) seit langem als ungünstiger Prognosefaktor: Betroffene Tumoren wachsen rasch, metastasieren häufig und sind bei 20–40% aller ccRCC-Fälle nachweisbar. Die molekularen Konsequenzen dieser Aberration und ihr Einfluss auf das Ansprechen einer Immuncheckpoint-Blockade (immune checkpoint blockade, ICB) waren bislang jedoch weitgehend unklar. Auf Chromosom 14q liegen mit TRAF3 und NFΚBIA zwei zentrale Inhibitoren des NF-κB-Signalwegs (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) – ein Umstand, der die Hypothese nahelegt, dass 14q− über eine enthemmte NF-κB-Aktivierung eine eigene inflammatorische Tumorbiologie prägt.
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