Bei einer akuten Pankreatitis verdaut sich die Bauchspeicheldrüse selbst – doch der bislang vermutete Auslöser stimmt so nicht. Greifswalder Forschende zeigen im Fachmagazin Molecular Biomedicine, dass die Entzündung auch ohne das Transportprotein CLN8 fortschreitet und zellulärer Stress den Verlauf verschärft. Ein Befund mit Sprengkraft für künftige Therapiestrategien.
Neuer Mechanismus entdeckt
Akute Pankreatitis: Wenn sich die Bauchspeicheldrüse selbst verdaut
Protein CLN8: Überraschender Befund zur Rolle im Krankheitsverlauf
Im Mittelpunkt der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Untersuchung stand das Protein CLN8, welches für den Transport bestimmter Enzyme innerhalb der Zelle verantwortlich ist. So transportiert es das Enzym Cathepsin B, das letztlich in den Lysosomen landet, dem „Magen der Zelle“. Verfrüht kommt es bei einer Pankreatitis jedoch zu einem Zusammentreffen mit einem Verdauungsenzym, dem Trypsinogen, dass durch Cathepsin B aktiviert wird und nun das Gewebe angreift und die Entzündung auslöst. In der Folge kommt es zu einer destruktiven Selbstverdauung des Organs. Die Annahme zu Beginn der Studie war daher: Wenn CLN8 ausgeschaltet wird, kann Cathepsin B nicht mehr transportiert werden und Trypsinogen aktivieren, so dass die Pankreatitis ausbleibt.
„Die Ergebnisse zeigen, dass es trotz des ausgeschalteten Proteins CLN8 zur Pankreatitis kommt.“
– Prof. Ali A. Aghdassi, Prof. für Molekulare Gastroenterologie im Team der Pankreasforschung an der Unimedizin Greifswald
Der Mangel an CLN8 mildere zwar die frühe Phase der Erkrankung, doch fortschreitend verschlechtert sich der Zustand. „In Konsequenz bedeutet das, dass während der akuten Pankreatitis weitere bislang unbekannte Transportwege von Bedeutung sind, die möglicherweise die Krankheit aufrechterhalten. Das ist eine sehr wichtige Entdeckung, der wir uns in Zukunft widmen werden.“
Zellulärer Stress im endoplasmatischen Retikulum als Treiber
Gleichzeitig beobachtete das Forschungsteam um Aghdassi und dem Erstautoren der Studie, Dr. Lukas Zierke, aufgrund des Fehlens von CLN8 eine ausgeprägte Stressreaktion in den Zellen. Diese trat in der „Proteinfabrik“ der Zelle, dem endoplasmatischen Retikulum, auf. Wenn dieser Zustand anhält, trägt dieser selbst zur Schädigung des Gewebes und zu einem schweren Verlauf der Pankreatitis bei. „Das ist wichtig für die Medikamentenentwicklung“, erläutert Aghdassi. „Die Blockade des Transportwegs ist keine Lösung, da sie mit teils schweren Nebenwirkungen verbunden ist.“
Fazit
Die Greifswalder Studie zeigt, dass die akute Pankreatitis komplexer verläuft als bislang angenommen: Auch ohne den Enzymtransporter CLN8 entsteht eine Entzündung, zusätzlich verschärft durch Stress im endoplasmatischen Retikulum. Für die Praxis bedeutet das, dass ein simples Blockieren einzelner Transportwege als Therapieansatz nicht ausreicht. Die Erkenntnisse liefern jedoch neue Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Medikamentenentwicklung.
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