RAS-Inhibitor Daraxonrasib verdoppelt Überleben bei metastasiertem Pankreaskarzinom

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas zählt zu den prognostisch ungünstigsten Tumorentitäten – die Zweitlinientherapie nach Versagen einer fluoropyrimidin- oder gemcitabinbasierten Behandlung bringt mit medianen Überlebenszeiten von 6 bis 7 Monaten meist nur einen kurzen Aufschub. Eine orale Substanz, die gezielt die aktive, GTP-gebundene Form mutierter und wildtypischer RAS-Proteine adressiert, könnte das ändern: In einer internationalen Phase-III-Studie verdoppelte Daraxonrasib das mediane Gesamtüberleben und reduzierte das Sterberisiko um 60 % – bei zugleich besser erhaltener Lebensqualität.

Mehr als 90 % der Pankreaskarzinome sind RAS‑getrieben – ein neuer oraler RAS-Inhibitor verdoppelte in der Studie RASolute 302 das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zu Standard-Chemotherapie-Regimen auf 13,2 Monate.

RAS-Mutationen als zentraler Treiber des Pankreaskarzinoms

Für Patienten mit \*\metastasiertem duktalen Adenokarzinome des Pankreas (mPDAC)\*nach Versagen einer Erstlinientherapie existiert bislang kein etablierter Standard – die zur Verfügung stehenden zytotoxischen Regime erreichen Ansprechraten im einstelligen bis niedrigen zweistelligen Bereich, mediane progressionsfreie Überlebenszeiten von 3–4 Monaten und mediane Gesamtüberlebenszeiten von 6–7 Monaten – und dies bei erheblicher Toxizität.

Mehr als 90% aller duktalen Adenokarzinome des Pankreas tragen onkogene RAS-Mutationen, davon über 80% am Codon 12 des KRAS-Gens. Diese Veränderungen führen zur Aktivierung von RAS und die guanosintriphosphatgebundene aktive Form RAS(ON), die nachgeschaltete Signalkaskaden permanent antreibt, wird akkumuliert. Trotz dieser zentralen pathogenetischen Rolle galt RAS lange als pharmakologisch kaum adressierbar.