Selektive IL-6-Hemmung: Ein Paradigmenwechsel in der Entzündungsmedizin?

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Interleukin-6 ist ein widersprüchliches Molekül in der Immunologie: Es hilft der Leber, sich nach einer Verletzung zu regenerieren, es schützt vor Infektionen, aber gleichzeitig treibt es chronische Entzündungen bei Rheuma, Darmerkrankungen oder Arteriosklerose an. Bisherige Medikamente blockieren IL-6 pauschal und können diese beiden Seiten nicht trennen: Sie schützen vor der Entzündung, schalten aber auch die nützlichen Funktionen ab.

IL-6: Schutzfaktor und Entzündungstreiber zugleich

Der Grund liegt in der Art, wie IL-6 überhaupt wirkt. Der Botenstoff kann Zellen auf 2 unterschiedlichen Wegen erreichen. Beim ersten, der sogenannten „klassischen“ Signalgebung, bindet IL-6 an einen Rezeptor, den nur wenige Zelltypen besitzen – etwa Leberzellen und bestimmte Immunzellen. Dieser Rezeptor wiederum koppelt an ein zweites Protein, das sogenannte Glykoprotein 130 (gp130), das das Signal schließlich ins Zellinnere weiterleitet. Der Effekt: Gewebe regeneriert sich, Infektionen werden abgewehrt. Dieser erste Weg hat also insbesondere enie schützende Funktion: Er unterstützt die Regeneration von Gewebe und die Abwehr von Infektionen.

Beim zweiten Weg, der sogenannten Trans-Signalgebung, muss der IL-6 Rezeptor in löslicher Form im Blut vorliegen. Dieser lösliche IL-6 Rezeptor, der hauptsächlich durch Proteolyse entsteht, kann IL-6 binden und zusammen mit IL-6 jede Zelle im Körper erreichen, weil alle Zellen den Co-Rezeptor gp130 besitzen. Der Grund: Das Andockprotein gp130, das das Signal ins Zellinnere weitergibt, sitzt auf nahezu allen Zellen. Genau dieser Weg ist es, der chronische Entzündungen wie Rheuma oder Morbus Crohn befeuert.

Das Tückische daran: Die heute verfügbaren Medikamente machen keinen Unterschied zwischen beiden Wegen. Antikörper wie Tocilizumab und Sarilumab blockieren IL-6 pauschal – den schützenden wie den schädlichen Signalweg gleichermaßen.

„Über lange Zeit galt IL-6 vor allem als Treiber von Entzündungen. Erst mit unserer Entdeckung, dass der Botenstoff über 2 unterschiedliche Wege wirkt, wurde klar, dass sich seine schützenden und seine schädlichen Effekte grundsätzlich auch trennen lassen müssten.“

Prof. Dr. Stefan Rose-John, Kiel – Erstautor

Der Preis der vollständigen IL-6-Blockade

Diese fehlende Unterscheidung hat einen Preis. Antikörper dieser Wirkstoffklasse haben die Behandlung von rheumatoider Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen zwar grundlegend verbessert. Weil sie aber auch die schützende, klassische Signalgebung mitblockieren, berichten klinische Studien wiederholt über Infektanfälligkeit, veränderte Blutfettwerte und in selteneren Fällen auch noch ernstere und lebensbedrohliche Komplikationen.

Tierexperimentelle Studien machen deutlich: Wenn nur die Trans-Signalgebung blockiert wird, bleibt der Schutzeffekt von IL-6 vollständig erhalten – und die Erkrankung bessert sich mindestens genauso stark wie bei einer vollständigen IL-6-Blockade, manchmal sogar stärker. Besonders eindrücklich zeigte sich das in einem Tiermodell für schwere Blutvergiftung (Sepsis): Eine gezielte Hemmung der Trans-Signalgebung rettete in einem bestimmten Dosisbereich allen Versuchstieren das Leben. Die vollständige Blockade von IL-6 hingegen brachte keinen Vorteil gegenüber einer Behandlulng mit Placebo.